De Ins en Outs van Exoom Sequencing
Metabole ziekten komen in allerlei vormen voor en zijn soms lastig te diagnosticeren. Wanneer men het vermoeden heeft dat er sprake is van een metabole ziekte, is daarom niet altijd meteen duidelijk welke ziekte de patiënt precies heeft. De afgelopen jaren zijn er veel methoden bijgekomen die kunnen bijdragen aan het stellen van een diagnose. Een van de meest gebruikte methoden in Nederland is Whole Exome Sequencing, WES. Er kunnen veel ziekten mee worden opgespoord, maar nog lang niet alles. Wat doe je als er geen diagnose uit WES komt? Dat beschrijven Dr. Machteld Oud, Dr. Saskia Wortmann, Prof. dr. Clara van Karnebeek en diverse collega's in een recent verschenen publicatie.
Whole Exome Sequencing, afgekort WES, is een genetische techniek die gebruikt kan worden om veranderingen in het DNA vast te stellen. Er wordt met WES naar de stukken DNA gekeken die uiteindelijk coderen voor eiwitten, de exonen. Dit zogenaamde exoom is ongeveer 1% van het totale DNA in een menselijke cel. Bij WES worden de exonen van de patiënt vergeleken met een grote database van gezonde personen. Zo worden afwijkingen in het DNA zichtbaar gemaakt. WES kan worden gebruikt om een genetische ziekte vast te stellen, en dus metabole ziekten. Omdat er met WES alleen wordt gekeken naar ‘foutjes’ in DNA dat voor eiwitten codeert, kun je bij een bekende afwijkende uitslag vaak snel zien wat voor ziekte de patiënt heeft.
“Exome sequencing wordt in Nederland bijna standaard gebruikt als er vermoed wordt dat de patiënt een erfelijke ziekte heeft,” vertelt dr. Machteld Oud, onderzoeker Translational Genomics aan het Radboudumc. “Dat is niet in alle landen het geval, daarom komt een naslagwerk over wat je precies met WES kunt doen van pas.” Patiënten niet altijd direct terecht bij een arts die is gespecialiseerd in genetische of metabole ziekten. “Ons artikel kan niet-genetici helpen begrijpen wat je uit een exoom kan halen, wat niet, en wat niet standaard wordt onderzocht bij WES,” aldus Oud.
De techniek is de afgelopen jaren sterk ontwikkeld en geeft gemiddeld genomen bij 50% van de patiënten uitsluitsel over de diagnose. Gelukkig zijn er meer mogelijkheden om het aantal diagnoses te verhogen. Ten eerste wordt aangeraden om niet alleen naar het DNA van de patiënt te kijken. Het grootste deel van de genetische ziekten wordt van ouder op kind doorgegeven: vaak kan het nuttig zijn om ook de exonen van de ouders en andere familieleden te onderzoeken.
Binnen de ZOEMBA-studie, de klinische trial van UMD waar wordt geprobeerd een diagnose te vinden voor patiënten die vermoedelijk een metabole ziekte hebben, gebeurt dit ook. “ZOEMBA begint op het moment dat er niets uit de initiële WES komt,” zegt Oud. “Bij ZOEMBA analyseren we de WES opnieuw en bekijken we vervolgens het hele genoom, dus het complete DNA, om afwijkingen te vinden.”
In tegenstelling tot WES wordt Whole Genome Sequencing, oftewel WGS, nog niet standaard uitgevoerd in Nederland. Volgens Oud komt dit doordat de techniek momenteel nog erg kostbaar is. “Maar de ontwikkelingen gaan snel, dus WGS zal de nieuwe standaard worden.” Ook met WGS wordt helaas niet altijd een diagnose gesteld. Oud: “Een van de redenen daarvoor is dat we niet altijd weten wat een bepaalde afwijking betekent. We zien wel een variant in het DNA, maar omdat we nog niet genoeg vergelijkingsmateriaal hebben, kunnen we het nog niet interpreteren.”
Houdt het op als je geen diagnose kunt stellen met WES? Gelukkig niet, er bestaan ook andere technieken, die bijvoorbeeld allerlei stoffen in het bloed in kaart brengen, zodat een tekort of overschot in deze stoffen opgemerkt kan worden. Ook bij deze technieken staan de ontwikkelingen niet stil. En hoe meer WGS we uitvoeren, hoe meer er bekend wordt over de afwijkingen. Een ‘negatieve’ uitslag is dus geen eindpunt in de zoektocht naar de diagnose, maar een nieuw begin.
Image credit: National Human Genome Research Institute