UMD Catalyst Grant: €7.200

Samenvatting: Pyridoxine afhankelijke epilepsie (PDE) en glutaaracidurie type 1 (GA1) zijn metabole ziekten in de afbraak van het aminozuur lysine. Doordat dit aminozuur niet goed afgebroken wordt, gaan giftige stoffen stapelen. Patiënten met deze ziekten krijgen als behandeling onder andere een dieet waar zo min mogelijk lysine inzit. Er is echter nog nooit onderzocht of de bacteriën in de darm, het zogenaamde microbioom, mogelijk extra lysine produceren als de patiënt weinig lysine binnenkrijgt. In proefdieren is dit effect al eerder gezien. In dit project willen we door analyse van lysine in de ontlasting van PDE en GA1 patiënten bekijken of de bacteriën in de darm mogelijk extra lysine maken. Hierdoor zou de dieet-therapie mogelijk minder goed kunnen werken. Ook willen we kijken welke soorten bacteriën bij deze patiënten in de darm voorkomen, misschien biedt het gebruik van specifieke anti-of probiotica een toegevoegde optie voor behandeling van PDE of GA1.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: De ZOEMBA studie is opgezet om patiënten met een metabool fenotype te voorzien van een diagnose wanneer dit in de reguliere zorg niet is gelukt. Hiervoor worden alle ZOEMBA patiënten fenotypisch en genetisch uitgebreid in kaart gebracht, o.a. met behulp van genoom sequencing (WGS). Met WGS wordt zowel het eiwit coderende DNA als het niet coderende DNA gesequenced en kunnen er meer soorten varianten gevonden worden. Zo heeft de ZOEMBA studie tot nu toe voor 15 families een diagnose opgeleverd waarvan 3 niet gelukt waren zonder WGS. Voor 78 ZOEMBA patiënten hebben we geen WGS kunnen verkrijgen. Met dit project hopen we geld te ontvangen om voor een deel van deze patiënten alsnog WGS data te verkrijgen om zo hun kans op een diagnose te vergroten. Daarnaast hopen we meer inzicht te krijgen in de winst die behaald kan worden met WGS in de reguliere zorg voor metabole aandoeningen.

UMD Catalyst Grant: €14.800

Samenvatting: Vetzuren zijn belangrijk om te kunnen zien. Maar, we weten nog niet precies welke vetzuren hierin een belangrijke rol spelen en hoe ze dit doen. Het is belangrijk om dit verder te onderzoeken, omdat er verbanden zijn gevonden tussen een teveel of tekort aan bepaalde vetzuren en diverse oogziektes. Vroeger werden muizen gebruikt om deze oogziektes te bestuderen, maar er zijn grote verschillen tussen muizen en mensen die het onderzoek en de ontwikkeling van behandelingen ingewikkelder maken. Daarom willen we in dit project menselijk-afgeleide modellen gebruiken. Hierbij worden stamcellen omgezet tot verschillende netvlies cellen, zoals netvlies "miniorganen" en netvlies pigmentcellen. Het is alleen nog niet duidelijk of deze modellen dezelfde vetzuren bevatten als het menselijk netvlies, en dus of we deze modellen kunnen gebruiken in verdere studies. In dit onderzoek willen we vaststellen of de vetzuren in deze menselijk-afgeleide netvlies cellen vergelijkbaar zijn met die in het menselijke netvlies.

UMD Catalyst Grant: €14.800

Samenvatting: dTMPK deficiëntie is een zeer zeldzame metabole ziekte waarbij één van de vier bouwstenen (dTTP) van het erfelijke materiaal (DNA) niet kan worden gevormd. Bij kinderen met deze dodelijke ziekte sterven er delen van de hersenen af waardoor hun ontwikkeling ernstig wordt verstoort, en zelfs stilvalt. Op dit ogenblik is er geen behandeling die deze ernstige symptomen kan verbeteren of terugdraaien.
Het doel van dit project is het verbeteren van de diagnostiek van deze ziekte door onderzoek van genetische varianten in een bestaand diermodel in de zebravis en het zoeken naar behandelingsmethoden. Echter, hiervoor moeten we meer patiënten met deze aandoening opsporen en het verloop van deze ziekte beter begrijpen. Indien we beter begrijpen wat er fout gaat bij het maken van dTTP kunnen we een behandeling opstellen die deze fouten kan herstellen of compenseren.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Het analyseren van de concentratie van metabolieten in bloed die gerelateerd zijn aan een metabole ziekte (zogenoemde “biomarkers”) is een beproefde methode voor het stellen van een diagnose en het volgen van een behandeling. Er zijn echter nog veel metabole ziekten waarvoor geen geschikte biomarkers bekend zijn. De huidige methoden kijken alleen naar metabolieten in het bloedplasma, maar er zijn veel metabolieten die niet in het plasma terug te vinden zijn omdat ze de cellen in het lichaam niet verlaten. In dit project gaan we de analyse van metabolieten uitbreiden naar de verschillende soorten cellen in bloed. Doordat we op deze manier veel meer soorten metabolieten kunnen detecteren, verwachten we dat dat gaat leiden tot nieuwe biomarkers voor verschillende metabole ziekten. Daarnaast denken we dat we op basis van deze metingen een betere voorspelling kunnen doen over het verloop van een metabole ziekte en daar de behandeling op kunnen afstemmen.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Malaat Dehydrogenase 2 (MDH2) deficiëntie is een uiterst zeldzame stofwisselingsziekte die een ernstige aandoening van de hersenen veroorzaakt en waar nog geen medicijn voor is. Recent is een nieuw medicijn, genaamd triheptanoin, getest op één patiënt met deze ziekte, met veelbelovende resultaten. Hoewel is gebleken dat triheptanoin bij deze en verschillende andere stofwisselingsziekten kan leiden tot vermindering van symptomen, is nog niet bekend hoe het precies werkt. Dit omdat er nog geen preklinische studies zijn gedaan naar de werking. Daarom wordt in dit project voorgesteld om triheptanoin toe te dienen aan gekweekte cellen waarin MDH2 deficiëntie is nagebootst, en het effect hiervan op het metabolisme van de cel te analyseren in vergelijking met gezonde cellen. Zo hopen we meer inzicht te krijgen in hoe triheptanoin precies te werk gaat en of het een effectief medicijn zou kunnen zijn voor MDH2 deficiëntie, en mogelijk andere stofwisselingsziekten.

UMD Catalyst Grant: €10.000

Samenvatting: Erytropoïetische protoporfyrie (EPP) is een zeldzame stofwisselingsziekte, waarbij patiënten extreem overgevoelig zijn voor zonlicht. Blootstelling aan licht veroorzaakt hevige pijn en zwelling van de huid. Hierdoor moeten EPP patiënten lichtblootstelling zo veel mogelijk vermijden. Dit heeft een enorme impact op de kwaliteit van leven. EPP wordt veroorzaakt door een foutje in het DNA (het erfelijk materiaal). Er zijn echter grote verschillen in de ernst van de klachten tussen patiënten onderling. Sommige patiënten krijgen al klachten na slechts enkele minuten lichtblootstelling, anderen pas na meerdere uren. In deze studie willen wij onderzoeken of deze verschillen verklaard kunnen worden door andere variaties in het DNA. We gaan meer dan 650,000 genetische varianten in kaart brengen en onderzoeken of deze belangrijk zijn voor de ernst van de klachten. Dit zal uiteindelijk leiden tot een beter begrip van het verloop van de ziekte en hopelijk tot het ontdekken van nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Mitochondriën worden ook wel de batterijen van onze cellen genoemd. Ze zorgen voor de energie die onze organen nodig hebben om te kunnen functioneren. Patiënten met aangeboren defecten in mitochondriën kunnen dan ook ernstig ziek worden, met name in de spieren omdat deze veel energie gebruiken. Helaas zijn er maar weinig effectieve behandelingen tegen mitochondriële ziektes en deze bestrijden enkel de symptomen. Recent is er een technologie genaamd DdCBE ontwikkeld die het DNA van mitochondriën kan aanpassen en zo de onderliggende genetische defecten van mitochondriële aandoeningen kan corrigeren. Het is echter nog onbekend hoe we dit DdCBE mechanisme in de spieren kunnen brengen en hoe efficiënt het dan mutaties kan corrigeren. Ons onderzoek heeft als doel correctie van mitochondriële mutaties te bewerkstelligen in gekweekte spiercellen. De uitkomsten van dit onderzoek leiden hopelijk tot de ontwikkeling van nieuwe tools die mitochondriële gentherapie een stap dichterbij brengen.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Defecten in de vetstofwisseling leiden tot ernstige erfelijke ziekten die bij de patiënten hart- en spierzwakte veroorzaken. Vooral patiënten met zogenaamde VLCAD-deficiëntie (VLCADD), de meest voorkomende deficiëntie van de lange-ketenvetten, ervaren ernstige hart- en spierproblemen die levensbedreigend kunnen zijn en die de kwaliteit van leven verminderen. VLCADD wordt gedetecteerd in de hielprik voor pasgeborenen, maar ondanks deze vroege opsporing kunnen patiënten nog steeds hart- en spierproblemen ontwikkelen, en we begrijpen niet goed waarom. Om dit goed te onderzoeken hebben we goede ziektemodellen nodig. Met dit project willen we zulke ziektemodellen ontwikkelen. Hiervoor gebruiken we stamcellen die gemaakt zijn uit huidcellen van patiënten, en die we kunnen omzetten in menselijk spierweefsel. Ook zullen we een nieuwe DNA techniek toepassen waarmee we het VLCAD probleem herstellen. De combinatie van stamcellen en DNA-technieken zal ons naar verwachting in staat stellen om aan te tonen hoe spierzwakte in patiënten met verstoorde vetafbraak ontstaat.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Patiënten met ureumcyclus defecten (UCD) kunnen levensbedreigend ziek worden door hun stofwisselingsziekte. Daarom wordt een noodplan gebruikt om dit te voorkomen. Op dit moment wordt voor iedereen afzonderlijk een noodplan gemaakt. Daarbij kan het zijn dat dit plan niet bijgewerkt is (bijvoorbeeld naar het huidige gewicht) of dat dit plan niet aanwezig is in een ander ziekenhuis. Dit geeft het risico dat onduidelijk is wat in geval van nood moet worden gedaan voor de stofwisselingsziekte. Dit project heeft als doel overeenstemming te bereiken over een algemeen noodplan voor UCD-patiënten. Dit noodplan zal digitaal beschikbaar worden via de website www.emergencyprotocol.net. Via deze website kunnen artsen en patiënten/families zelf een noodplan maken in 10 verschillende talen, waarbij de infusen en medicatiedoseringen automatisch worden berekend. Zo is er altijd een plan beschikbaar. Dit helpt voor een snelle en veilige behandeling, ook wanneer iemand in een ander ziekenhuis komt, bijvoorbeeld tijdens vakantie.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Leigh Syndroom (LS) is een zeldzame en ernstige stofwisselingsziekte waarbij de “mitochondrieën”, de energiecentrales van de cel, niet goed werken. Dit leidt tot een verlaagde energieproductie en uiteenlopende symptomen zoals spierzwakte, hersenafwijkingen en een vertraagde lichamelijke ontwikkeling. Op dit moment is er onvoldoende kennis van het LS-ziekteproces. Dit heeft tot gevolg dat er nog geen behandelingen zijn die het LS-ziekteproces afremmen. Om LS beter te kunnen begrijpen is er een diermodel ontwikkeld, de “Ndufs4-/- muis”. Deze muis heeft soortgelijke symptomen als LS-patiënten en wordt normaliter gehuisvest en onderzocht bij 22°C. In dit onderzoek wordt nagegaan of de energiestofwisseling verbetert en ziektesymptomen verminderen wanneer Ndufs4-/- muizen worden gehuisvest op een hogere, voor muizen meer normale, temperatuur van 26°C. Indien verbetering optreedt, zou deze relatief eenvoudige interventie misschien de basis kunnen vormen voor een behandeling van LS-patiënten.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Malaat Dehydrogenase 2 (MDH2) deficiëntie is een uiterst zeldzame stofwisselingsziekte die een ernstige aandoening van de hersenen veroorzaakt en waar nog geen medicijn voor is. Recent is een nieuw medicijn, genaamd triheptanoin, getest op één patiënt met deze ziekte, met veelbelovende resultaten. Hoewel is gebleken dat triheptanoin bij deze en verschillende andere stofwisselingsziekten kan leiden tot vermindering van symptomen, is nog niet bekend hoe het precies werkt. Dit omdat er nog geen preklinische studies zijn gedaan naar de werking. Daarom wordt in dit project voorgesteld om triheptanoin toe te dienen aan gekweekte cellen waarin MDH2 deficiëntie is nagebootst, en het effect hiervan op het metabolisme van de cel te analyseren in vergelijking met gezonde cellen. Zo hopen we meer inzicht te krijgen in hoe triheptanoin precies te werk gaat en of het een effectief medicijn zou kunnen zijn voor MDH2 deficiëntie, en mogelijk andere stofwisselingsziekten.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Stofwisselingsziekten zijn helaas nog steeds één van de belangrijkste doodsoorzaken bij kinderen onder de 15 jaar. Dit wordt mede veroorzaakt door de het ontbreken van effectieve therapieën. Eén van de doelstellingen van het UMD is dan ook het vinden van nieuwe therapeutische targets voor het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden. Het doel van dit project is om deze nieuwe therapeutische targets te identificeren voor aangeboren aandoeningen van glycosylering en glycogeen stapelingsziekten. Veel van deze ziekten uiten zich door defecten in de hersenen en in de skeletspieren. Met behulp van een innovatieve sequencing techniek wordt er in gekweekte cel modellen van deze weefsels gezocht naar therapeutische targets in genen die betrokken zijn bij deze ziekten. Door deze targets te blokkeren op het niveau van pre-mRNA splicing zullen veranderingen aan het mRNA plaatsvinden die leiden tot verhoogde expressie van het werkzame eiwit dat mist bij patiënten met deze ziekten.

UMD Catalyst Grant: €15.000

Samenvatting: Hereditaire fructose intolerantie (HFI) is een erfelijke stofwisselingsziekte, waarbij de verwerking van fructose (vruchtensuiker) verstoord is. Momenteel bestaat de behandeling van HFI uit een streng fructose-beperkt dieet. We hebben recent aangetoond dat volwassen HFI-patiënten een toegenomen vetstapeling in hun lever hebben, ondanks een fructose-beperkt dieet. We denken dat een abnormale versuikering van eiwitten verantwoordelijk is voor dit probleem. We hebben van andere stofwisselingsziekten geleerd dat deze abnormale versuikering omzeild kan worden door het geven van mannose, een speciale suiker. Het doel van deze studie is om er achter te komen of mannose ook effectief is in HFI. Voordat we patiënten gaan behandelen, willen we dit eerst testen in muizen die hetzelfde defect hebben in de verwerking van fructose. We verwachten dat behandeling met mannose zal leiden tot normalisering van de versuikering van eiwitten en het verdwijnen van vet uit de lever.

UMD Catalyst Grant: €14.734

Samenvatting: Erfelijke stofwisselingsziekten (ESZ) zijn ieder op zich zeldzaam, maar vormen gezamenlijk een grote ziektegroep. Inspanningsintolerantie is een belangrijk probleem bij een groot aantal ESZ. Hierdoor worden patiënten vaak ernstig gehinderd in normale dagelijkse activiteiten, werk en sport. Omdat inspanningscapaciteit moeilijk te meten is, is het lastig hier inzicht in te krijgen en dit te verbeteren. In dit project ontwikkelen en testen we een nieuwe manier om inspanningscapaciteit te meten, met behulp van een nieuwe inspanningstest. Deze test meet de hoeveelheid zuurstof die verbruikt wordt en de hoeveelheid die opgenomen wordt door het lichaam tijdens inspanning. Het verschil is de ‘zuurstofschuld’, een maat voor de inspanningsintolerantie. Op basis van de inspanningstestresultaten kan een specifiek trainingsprogramma worden ontwikkeld voor de individuele patiënt. Ook kan met deze test worden bepaald welke geneesmiddelen of voedingssupplementen het inspanningsvermogen kunnen verbeteren. Tenslotte kan de test helpen een stofwisselingsziekte sneller te diagnosticeren bij patiënten met onbegrepen inspanningsintolerantie.

UMD Catalyst Grant: €10.000

Samenvatting: In 2011 is het handboek “Dieet bij metabole ziekten” gepubliceerd. Dit was het eerste Nederlandse boek waarin de dieettherapie voor stofwisselingsziekten uitgebreid werd beschreven. Het boek is tot stand gekomen door een grondige samenwerking tussen diëtisten en artsen van verschillende academische ziekenhuizen. Een deel van de aanbevelingen zijn inmiddels achterhaald. Met dit initiatief willen we dit veelgebruikte handboek updaten met als doel dat alle patiënten de best mogelijke kwalitatieve zorg krijgen aangeboden.

UMD Catalyst Grant: €19.885,00

Samenvatting: Zowel theoretisch kennis alsook praktijkervaring is cruciaal voor medisch en laboratorium professionals bij de vroegtijdige herkenning van patiënten met IMD (Inborn metabolic diseases). Gezien de zeldzaamheid in voorkomen, is de kans dat de professional met alle individuele cases van de verschillende IMD te maken krijgt, in de praktijk nihil. De internationale case database IMD (CDB-IMD) die wij voornemens zijn te bouwen, komt aldus tegemoet aan een behoefte en maakt alle in de internationale classificatie van IMD (ICIMD) 2020 beschreven ziekten op termijn als cases toegankelijk in een vastomlijnd format. Hierdoor kan de professional kennis nemen van de verschillende IMD die variëren van veelvoorkomende tot ultra-zeldzame ziekten alsook met cases die een IMD-achtige presentatie hebben. Alle gebruikers van de CDB zullen worden uitgenodigd om interessante casuïstiek te submitten die zal worden beoordeeld door een of meerdere experts voordat de case definitief in de CDB geplaatst wordt. De CDB zal via een QR code gekoppeld worden aan een nieuw IMD handboek dat in 2020-2021 het licht zal zien.
Deze CDB is aldus voor de genoemde professionals naast bestaande handboeken/databases, een nieuw educatief hulpmiddel om beter inzicht te krijgen in de afzonderlijke IMD. Dit draagt bij aan een betere herkenning van/inzicht in het beloop en ervaring met behandeling van de IMD. De CDB kan niet alleen als kennisdatabase maar ook als onderwijstool worden gebruikt en middel voor professionals om hun kennis internationaal te kunnen delen wat samenwerking bevordert.
De casuïstiekdatabase hanteert het internationaal classificatiesysteem (ICIMD) en zal op grond van de AVG wetgeving toegankelijk zijn voor professionals.

UMD Catalyst Grant: €9.764,70

Samenvatting: Pyridoxine-afhankelijke epilepsie (PDE) is een zeldzame metabole aandoening waarvan weinig lange termijn follow-up bekend is, omdat de genetische oorzaak pas in 2006 is ontdekt. Dit bemoeilijkt begeleiding van patiënten en familie omtrent prognose en de toekomst. Om het ziektebeloop te kunnen onderzoeken, heeft het PDE consortium, een internationaal samenwerkingsverband, een PDE register opgezet waarin data omtrent het ziektebeloop worden verzameld. Middels het online PROM (‘patient-reported outcome measures’) portaal KLIK willen wij deze dataverzameling uitbreiden door de gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL), het participeren in het dagelijks leven en het psychosociaal functioneren te onderzoeken. Een website zal gebouwd worden waarin (gestandaardiseerde) vragenlijsten aan patiënten aangeboden zullen worden. De resultaten van dit project zullen gebruikt worden voor updates van richtlijnen en helpen in het beter counselen van patiënten en familie. Uiteindelijk hopen wij dat dit onderzoek zal helpen om PDE in de hielprikscreening te includeren.

UMD Catalyst Grant: €7.500,00

Samenvatting: Door nieuwe genetische technieken worden steeds vaker mutaties gevonden waarvan niet duidelijk is of ze de oorzaak zijn van een metabole ziekte. In dit project willen de onderzoekers een gistmodel beschikbaar maken om de ziekteoorzaak te onderzoeken van twee metabole ziekten in de groep Congenitale Defecten in de Glycosylering (CDG), waarbij de standaard screening voor CDG normaal is.