In 2022 zijn er 9 UMD Catalyst grants toegekend. Hieronder kun je meer lezen over deze mooie projecten.
Wil je ook een Catalyst grant indienen? De deadline voor de volgende ronde is op 2 juni 2023 om 18:00. Een aanvraag indienen kan op deze pagina.
Portefeuille Diagnostiek
‘Morpholomics: the Imagestream as a read out to visualize aberrant cellular pathways in patients with genetic Variants of Unknown Significance’
drs. Irena Muffels en Prof. dr. Peter van Hasselt (UMCU), UMD-CG-2022-014
Nu genetische diagnostiek vaker wordt ingezet bij kinderen, worden als bijvangst soms genetische varianten van onbekende betekenis gevonden. Met gewone diagnostiek is het moeilijk om te onderscheiden of deze varianten onschuldig zijn of ziekteverwekkend. Hierdoor hebben deze kinderen geen diagnose of behandeling. In een gespecialiseerd laboratorium kan gekeken worden of de genetische variant ziekteverwekkend is, maar dit is tijdrovend en duur. In dit onderzoek maken we gebruik van de wetenschap dat genetische varianten de functie van algemene cellulaire processen kunnen verstoren om dit proces te versimpelen. We gebruiken hiervoor een innovatieve techniek, de Imagestream, die de functie van cellulaire processen heel precies kan meten door ze met een microscoop en een laser in beeld te brengen. We verwachten dat door het screenen van deze cellulaire processen, we makkelijker kunnen ontdekken wat er precies misgaat in de cel, waardoor we te kunnen achterhalen of een genetische variant ziekteverwekkend is.
‘Validation of a clinical screening tool for non-neurologists to help recognize movement disorders in adolescents and adults with inborn errors of metabolism’
Drs. Lisette Koens, Dr. Melanie van der Klauw en Prof. dr. Tom de Koning (UMC Groningen), UMD-CG-2022-017
Bewegingsstoornissen komen vaak voor bij volwassenen en adolescenten met een stofwisselingsziekte, en deze bewegingsstoornissen hebben een grote impact op de kwaliteit van leven. Helaas worden ze vaak niet herkend door artsen die patiënten met een stofwisselingsziekte behandelen. Om deze reden hebben wij een screeningsinstrument gemaakt om onwillekeurige bewegingen beter te kunnen herkennen. Echter, we weten niet hoe goed of hoe makkelijk dit instrument te gebruiken is voor niet-neurologen. Dit is belangrijk omdat de meeste patiënten bij de internist of kinderarts komen. Deze screeningstool bestaat uit een kort neurologisch onderzoek. Op basis hiervan kan men aangeven of een patiënt wel of geen bewegingsstoornis heeft. Voor de implementatie zullen we allereerst een instructievideo ontwikkelen, daarna kunnen internisten en kinderartsen met de screeningstool gaan oefenen met behulp van video’s van patiënten met een stofwisselingsziekte. Op grond van de resultaten en de problemen waar zij tegenaan lopen, wordt de screeningstool naar hun wensen aangepast.
‘PLPBP deficiency: functional and preclinical biomarker investigation through large-scale metabolic profiling in human and yeast cell models’
Dr. Jolita Ciapaite (UMC Utrecht), UMD-CG-2022-022
PLPBP-deficiëntie is een nieuwe oorzaak van vitamine B6-afhankelijke epilepsie bij pasgeborenen en jonge kinderen die kan worden behandeld met farmacologische doses vitamine B6. Het klinische fenotype en het succes van de behandeling lopen sterk uiteen. Het voorgestelde onderzoek zal leiden tot een beter begrip van de moleculaire functie van PLPBP, wat bijdraagt aan een beter begrip van de pathofysiologie van PLPBP-deficiëntie. Een beter begrip van de PLPBP-functie kan leiden tot verbeterde/nieuwe behandelstrategieën, en hopelijk een beter behandelresultaat voor de patiënten. Bovendien zou identificatie van biomarkers die specifiek zijn voor PLPBP-deficiëntie helpen bij een snellere diagnose van PLPBP-deficiëntie en bij het duiden van genetische veranderingen in het gen dat codeert voor dit eiwit dat zijn volledige functie nog altijd niet heeft prijsgegeven.
Portefeuille Ziektemechanismen
‘Triheptanoin as a Novel Treatment for Malate Dehydrogenase 2 Deficiency: A Preclinical Study’
Drs. Hannah German, Dr. Judith Jans en Prof. dr. Nanda Verhoeven-Duif (UMC Utrecht) en Prof. dr. Barbara Bakker (UMC Groningen), UMD-CG-2022-007
Malaat Dehydrogenase 2 (MDH2) deficiëntie is een uiterst zeldzame stofwisselingsziekte die een ernstige aandoening van de hersenen veroorzaakt en waar nog geen medicijn voor is. Recent is een nieuw medicijn, genaamd triheptanoin, getest op één patiënt met deze ziekte, met veelbelovende resultaten. Hoewel is gebleken dat triheptanoin bij deze en verschillende andere stofwisselingsziekten kan leiden tot vermindering van symptomen, is nog niet bekend hoe het precies werkt. Dit omdat er nog geen preklinische studies zijn gedaan naar de werking. Daarom wordt in dit project voorgesteld om triheptanoin toe te dienen aan gekweekte cellen, waarin MDH2 deficiëntie is nagebootst, en het effect hiervan op het metabolisme van de cel te analyseren in vergelijking met gezonde cellen. Zo hopen we meer inzicht te krijgen in hoe triheptanoin precies te werk gaat en of het een effectief medicijn zou kunnen zijn voor MDH2 deficiëntie, en mogelijk andere stofwisselingsziekten.
‘Induced Pluripotent Stem Cells (iPSC) derived muscle models to investigate pathophysiological mechanisms in very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (VLCADD)’
Dr. Signe Mosegaard (Amsterdam UMC), UMD-CG-2022-011
Defecten in de vetstofwisseling leiden tot ernstige erfelijke ziekten die bij de patiënten hart- en spierzwakte veroorzaken. Vooral patiënten met zogenaamde VLCAD-deficiëntie (VLCADD), de meest voorkomende deficiëntie van de lange-ketenvetten, ervaren ernstige hart- en spierproblemen die levensbedreigend kunnen zijn en die de kwaliteit van leven verminderen. VLCADD wordt gedetecteerd in de hielprik voor pasgeborenen, maar ondanks deze vroege opsporing kunnen patiënten nog steeds hart- en spierproblemen ontwikkelen, en we begrijpen niet goed waarom. Om dit goed te onderzoeken hebben we goede ziektemodellen nodig. Met dit project willen we zulke ziektemodellen ontwikkelen. Hiervoor gebruiken we stamcellen die gemaakt zijn uit huidcellen van patiënten, en die we kunnen omzetten in menselijk spierweefsel. Ook zullen we een nieuwe DNA techniek toepassen waarmee we het VLCAD probleem herstellen. De combinatie van stamcellen en DNA technieken zal ons naar verwachting in staat stellen om aan te tonen hoe spierzwakte in patiënten met verstoorde vetafbraak ontstaat.
‘Reduce mtDNA mutation load in myogenic stem cells by preventing replication of mutant mitochondrial DNA’
Dr. Florence van Tienen (Maastricht UMC) en Dr. Mirian Janssen (Radboudumc), UMD-CG-2022-020
Mitochondriën zijn de energiecentrales van onze cellen en bevatten vele kopieën van hun eigen mitochondrieel DNA (mtDNA). Als een fout aanwezig is in een groot aantal van deze mtDNA kopieën, dan kan er onvoldoende energie geproduceerd worden en dit leidt vaak tot spierzwakte. Eerder onderzoek van de aanvragers heeft aangetoond dat de helft van de mensen met een fout in het mtDNA wel gezonde spierstamcellen heeft en dat deze kunnen worden gebruikt voor therapie ontwikkeling. Bij de andere helft van de mtDNA mutatiedragers is dit echter niet mogelijk doordat de mtDNA fout in te hoge mate aanwezig is. Doel van dit UMD-project is om een methode te ontwikkelen om het kopiëren van de fout in het mtDNA van de stamcellen te verhinderen. Op deze manier kunnen we stamcellen maken die maar heel weinig mtDNA met fout bevatten, normaal functioneren en geschikt zijn voor therapieontwikkeling.
Portefeuille Therapieontwikkeling
‘Identification of new therapeutic targets for congenital disorders of glycosylation and glycogen storage disorders’
Dr. Alex Garanto (Radboudumc) en Dr. Atze Bergsma (Erasmus MC), UMD-CG-2022-009
Stofwisselingsziekten zijn helaas nog steeds één van de belangrijkste doodsoorzaken bij kinderen onder de 15 jaar. Dit wordt mede veroorzaakt door de het ontbreken van effectieve therapieën. Eén van de doelstellingen van het UMD is dan ook het vinden van nieuwe therapeutische targets voor het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden. Het doel van dit project is om deze nieuwe therapeutische targets te identificeren voor aangeboren aandoeningen van glycosylering en glycogeen stapelingsziekten. Veel van deze ziekten uiten zich door defecten in de hersenen en in de skeletspieren. Met behulp van een innovatieve sequencing techniek wordt er in gekweekte cel modellen van deze weefsels gezocht naar therapeutische targets in genen die betrokken zijn bij deze ziekten. Door deze targets te blokkeren op het niveau van pre-mRNA splicing zullen veranderingen aan het mRNA plaatsvinden die leiden tot verhoogde expressie van het werkzame eiwit dat mist bij patiënten met deze ziekten.
‘Hepatic ChREBP-silencing as treatment for hereditary fructose intolerance’
Drs. Amée Buziau en Prof. Dr. Martijn Brouwers (Maastricht UMC+) en Dr. Maaike Oosterveer (UMC Groningen), UMD-CG-2022-015
Hereditaire fructose intolerantie (HFI) is een erfelijke stofwisselingsziekte, waarbij de verwerking van fructose (vruchtensuiker) verstoord is. Momenteel bestaat de behandeling van HFI uit een streng fructose-beperkt dieet. Wij hebben recent aangetoond dat volwassen HFI-patiënten een toegenomen vetstapeling in hun lever hebben, ondanks een fructose-beperkt dieet. Het onderliggend mechanisme voor dit probleem is nog onbekend. Uit andere studies blijkt dat ChREBP (gestimuleerd door de inname van koolhydraten) een rol speelt bij leververvetting. Mogelijk heeft ChREBP ook een prominente rol in het ontstaan van vetstapeling in de lever bij HFI-patiënten. Om dit te onderzoeken zullen wij gebruik maken van muizen die hetzelfde defect hebben in de verwerking van fructose. Dit onderzoek kan mogelijk resulteren in een alternatieve behandeling voor HFI-patiënten.
Portefeuille Zorgproces en e-Health
‘Emergency letters for patients with urea cycle defects (UCDs): consensus, digitalization and evaluation’
Dr. Andrea Schreuder en Dr. Charlotte Lubout (UMC Groningen) en Dr. Margreet Wagenmakers (Erasmus MC), UMD-CG-2022-010
Patiëntenmet ureumcyclus defecten (UCD) kunnen levensbedreigend ziek worden door hun stofwisselingsziekte. Daarom wordt een noodplan gebruikt om dit te voorkomen. Op dit moment wordt voor iedereen afzonderlijk een noodplan gemaakt. Daarbij kan het zijn dat dit plan niet bijgewerkt is (bijvoorbeeld naar het huidige gewicht) of dat dit plan niet aanwezig is in een ander ziekenhuis. Dit geeft het risico dat onduidelijk is wat in geval van nood moet worden gedaan voor de stofwisselingsziekte. Dit project heeft als doel overeenstemming te bereiken over een algemeen noodplan voor UCD patiënten. Dit noodplan zal digitaal beschikbaar worden via de website www.emergencyprotocol.net. Via deze website kunnen artsen en patiënten/families zelf een noodplan maken in 10 verschillende talen, waarbij de infusen en medicatiedoseringen automatisch worden berekend. Zo is er altijd een plan beschikbaar. Dit helpt voor een snelle en veilige behandeling, ook wanneer iemand in een ander ziekenhuiskomt, bijvoorbeeld tijdens vakantie.
Met opbrengsten uit de VriendenLoterij PrijzenMarathon heeft Stichting Metakids het samenwerkingsverband (UMD) van zes universitaire ziekenhuizen kunnen faciliteren. Ook is onderzoek binnen het UMD gestart. Deelnemers van de VriendenLoterij spelen sinds de campagne in 2018 geoormerkt mee voor dit goede doel waardoor dankzij hen nog steeds fondsen geworven worden. Daarnaast zullen Stichting Metakids en het UMD gezamenlijk en afzonderlijk actief werven voor additionele subsidiegelden om het UMD verder te ontwikkelen tot een duurzaam samenwerkingsverband.
